代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一类以代谢紊乱为基础的脂肪性肝病，代谢相关脂肪性肝炎（MASH，原MASH）是其疾病演变过程中的关键限速环节，不仅显著提高肝硬化、肝癌等终末期肝病的发生风险，还与2型糖尿病、代谢综合征等系统性代谢疾病密切相关。全球患者数量庞大且发病率持续上升，中国NAFLD/NASH发病率已超 30%，显著高于全球平均水平。由于患者需要长期甚至终生服药，形成了稳定且持久的治疗需求。全球首款MASH治疗药物Resmetirom已于2024年3月获得FDA批准上市，多个候选药物已进入III期临床或NDA阶段，展现出良好的临床前景与商业化潜力。
本篇研究报告将围绕MASH靶点药物的研发趋势，梳理NASH相关靶点及若干新兴机制。
NAFLD&NASH
定义及特征
非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精和其他明确的损肝因素外，肝细胞内出现脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。
NAFLD疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）以及相关纤维化和肝硬化。NAFL病症较轻，无组织学肝损伤的脂肪变性；而NASH除了肝细胞脂肪变性外，还表现为肝细胞损伤（气球样变）、炎症和纤维化。NASH作为NAFLD的关键限速环节，可能会导致肝脏的进行性纤维化，进而发展为肝硬化、肝细胞癌，最终甚至可能导致死亡。
图1.MAFLD发展进程（资料来源：BiotechConnection）。
NAFLD作为一种代谢性疾病，其发展速度在个体之间存在差异，但通常遵循四个阶段，其中F0~F4为肝纤维化评级，数字越大代表纤维化越严重。
第一阶段：
NAFL，涉及脂肪在肝脏中的累积。
第二阶段：
早期NASH（F0无纤维化和F1轻微纤维化），特征为脂肪浸润和肝炎症。
第三阶段：
肝脏纤维化（F2和F3纤维化），是由慢性肝脏炎症和损伤所引发的，导致肝脏中细胞外基质（ECM）蛋白如胶原蛋白发生过量累积。
第四阶段：
肝硬化（F4），并发展为终末期肝病（ESLD），目前只能通过肝移植进行治疗。
NASH的组织学特征包括大泡性脂肪变性、肝细胞气球变性、散在的小叶性炎症和凋亡小体、Mallory－Denk小体等。
图2.NAFLD组织学特征（资料来源：JAMA,2020.323(12):p.1175-1183.）。
2023年6月，美国肝病研究协会（AASLD）正式宣布将NAFLD、NASH更名为代谢相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）。
*鉴于 “MASH”“ MASLD” 更名启用时间较短，为兼顾公众认知习惯，本报告后续将 “NASH” 与 “MASH” 以及“MAFLD” 与“MASLD”作为等同概念使用，特此说明。
MAFLD&MASH
发病机制
MASH的发生、发展是一个动态过程，病因复杂且受到饮食、环境、代谢、遗传、基因多态性等诸多因素的影响，发病机制尚未完全明确。目前较为公认的发病学说是“多重打击”学说，是指机体在遗传易感的宿主中对高卡路里饮食、过度进食和久坐不动的生活方式的“综合应答”，从而引发代谢综合征和肥胖，造成MASH的发生和发展。此外，研究发现，过量进食后肠道微生物群失衡，在门静脉循环中细菌产物增多并激活固有免疫系统。这些变化常伴随着肌肉中的胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR），以应对循环中游离脂肪酸水平的增加，这也是MAFLD转化为MASH的关键过程之一。总的来说，IR、氧化应激、炎症、肥胖、代谢综合征、T2DM、脂肪组织分泌的激素、肠道微生物和表观遗传等因素，都在MASH的发生和发展中起着关键作用。
图3.MASH发病机制（资料来源：Chinese Journal of Natural Medicines2024,22(8):724-745）。
MAFLD&MASH
治疗方法
MAFLD/MASH治疗需个性化多学科协作。治疗策略包括：所有患者改变不良生活方式；存在代谢心血管危险因素和肝损伤时，用相关药物干预，肝硬化患者也需强化治疗；符合指征者可选择代谢手术或肝移植。通过综合治疗提升患者长期健康。
图4.代谢相关脂肪性肝病的多学科治疗（资料来源：代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）。
MASH靶点药物概况
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全球MASH靶点药研发格局
目前，全球共有2款适应症为MASH的药物上市，其中1款经FDA获批，1款在印度获批。 Madrigal的Resmetirom（THRβ 靶点）于2024年3月14日获 FDA批准，标志着MASH治疗进入新阶段；2020年于印度获批的Saroglitazar（PPARα/γ 双重激动剂）是全球首个治疗非肝硬化性MASH的药物，但尚未获国际广泛认可。
全球MASH药物研发火热，医药巨头积极布局，多个热门靶点取得突破，联合疗法潜力大。超350款在研疗法中，12款进入临床III期。Akero的 Efruxifermin、礼来和默沙东的GLP-1多靶点药物等展现良好疗效。未来随着三期试验结果公布，MASH国际市场有望创新发展。
图5.MASH适应症下全球药物靶点分布（资料来源：新药情报库）。
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中国MASH靶点药研发格局
图6.中国MASH在研临床试验研究进展（资料来源：CDE，华医研究院（数据截止至2025.04.03））。
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MASH靶点药失败案例分析及其开发难点
自1980年MASH被发现以来，超百款药物研发折戟，奥贝胆酸等多款药物因安全性风险、疗效不足等失败，主要是由于MASH病理机制复杂需多靶点干预、临床终点选择与评价标准严格（依赖侵入性肝活检、替代终点争议、长期疗效难验证）、患者异质性大导致精准分型困难、现有动物模型难以重现人类疾病特征使临床前到临床转化率低，以及慢性病长期用药需平衡安全性与疗效等多重挑战。
图7.MASH领域临床III期失败的3款药物（资料来源：华医研究院整理）。
MASH靶点药
资本市场情况
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MASH靶点药融资概况
根据近五年相关融资事项，从融资规模与轮次看，资本呈现 “向临床后期集中、向技术壁垒倾斜” 的特征。2024年众生睿创C轮融资3.69亿元，雅创医药B1轮融资4000万美元，拓臻生物C轮融资8700万美元，II期及以后项目融资额显著提升；早期技术平台公司也受支持，赫吉亚生物凭借MVIP递送技术，在临床前阶段完成A1轮（近亿元）和A2轮（数千万元）融资。
图8.近五年MASH领域企业融资事项（资料来源：华医研究院整理，不完全统计）。
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MASH靶点药交易和合作开发情况
MASH领域合作与并购呈现三大趋势：
技术平台驱动合作，小核酸疗法成战略高地，技术平台在交易中具高溢价；
临床资产整合方面，II期失败项目低价 “二次开发”，成熟资产打包交易，MNC倾向 “轻资产” 合作，传统药企收购成熟资产补管线；
区域市场博弈上，中国成为引进与输出双中心，License-in时引进临床后期管线，License-out时凭借技术与海外合作推动小核酸药物向慢性病拓展。
图9.近五年MASH领域管线交易与合作开发事件（资料来源：华医研究院整理，不完全统计)。
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MASH靶点药二级市场情况
国际龙头中，Madrigal Pharmaceuticals（MDGL）因Resmetirom获批推动股价飙升，2022年12月单日涨幅达200%，2025年4月8日市值为68.56亿美元，2024年Q4财报显示收入1.8亿美元，市场对其先发优势持续看好；Inventiva与中国生物制药合作开发的PPAR激动剂Lanifibranor处于 III期，潜在填补口服MASH药物空白，股价受合作进展提振。
图10.Madrigal Pharmaceuticals（MDGL）股价表现（资料来源：新浪财经）。
国内企业中，歌礼制药（01672.HK）的THRβ激动剂ASC41在II期试验中肝脂肪含量降幅达68.2%，安全性优异，被视为国内进度最快的MASH药物，2024年股价受积极数据推动上涨，市值约132.7亿港元；中国生物制药（01177.HK）引进的Lanifibranor国内III期进度领先，预计2026年递交NDA，市值受创新管线驱动，2025年4月A股市值约3266亿元；众生药业（002317.SZ）的ZSP1601（靶点未披露）进入IIb期，但2024年业绩下滑拖累股价，总市值约89-99亿元；信达生物（01801.HK）的GLP-1R/GCGR双靶点Mazdutide拓展MASH适应症，2025年4月市值约657.7亿港元；东阳光药布局 FXR、GLP-1/FGF21 双靶点等，其中 HEC96719（FXR）进入 II 期，市值动态受临床进展影响。
MASH药物靶点介绍
根据靶点作用机制的不同，可将MASH药物研发靶点大致归为五类。本文具体针对7个具体靶点进行论述，并对MASH常见的13个靶点进行作用机制和靶点情况汇总。
图11.MASH药物主要研发靶点及总结。
投资建议
MASH因多通路治病机制（脂肪酸代谢紊乱、胰岛素抵抗、炎症与纤维化交织）、靶点验证难度高，被称为 “研发黑洞”，II期以上管线失败率超50%。Resmetirom的上市虽然验证了THR-β靶点的可行性，但其单药仅能实现26.4%的纤维化改善率，凸显了单一代谢通路干预的局限性。目前，MASH药物研发呈现 “代谢调节为主、联合治疗为趋势、新技术突破不可成药靶点” 的格局。
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靶点布局优先级：聚焦THR-β、PPAR等临床验证靶点的迭代分子（如改良型THR-β激动剂），同步卡位RNAi、PROTACs等颠覆性技术平台；
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标的筛选逻辑：锚定靶点创新性（如双靶点激动剂）、早期临床数据质量（纤维化逆转率≥30%）、大药企合作背书、联合治疗潜力（THR-β+GLP-1）及并购整合预期五大维度；
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管线风险管理：对临床II期未达主要终点、或缺乏跨国药企合作的项目，需基于机制验证度与联用价值审慎评估管线延续性；
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监管变量应对：推动非侵入性诊断（ELF评分、影像组学）替代肝活检，若政策突破将降低50%+研发成本并加速临床进程。
结语
MASH新药研发以靶点突破与技术创新双轮驱动：全球首个THR-β激动剂Resmetirom商业化落地，开启代谢性肝病精准治疗新纪元；FGF21、GLP-1等多靶点协同疗法突破肝纤维化治疗瓶颈，RNAi、PROTACs等新技术攻克传统 “不可成药” 靶点，推动研发范式向机制精准化跃迁。随着千亿级蓝海市场加速扩容，治疗格局正经历系统性重塑 — 单靶点单药模式向多机制联用升级，有创肝活检逐步向无创诊断技术迭代，全面开启代谢性肝病诊疗新时代。
