2024年4月15-21日是第30个全国肿瘤防治宣传周，今年宣传周主题是“综合施策 科学防癌”。ADC作为当下肿瘤治疗，尤其是实体瘤治疗领域发展最快、最火热的赛道，已经取得了突破性成功。且近年，随着国内多款ADC药物获批上市，发展许久的ADC再次成为医药企业研发的聚焦点，并且受到资本的青睐。目前全球范围内已上市的15款ADC药物中只有1款是国内企业自主研发的，同时全球共有数百款ADC药物在研，赛道竞争激烈。尽管如此，国内的研发速度也已经追赶上国外，而且ADC研发技术平台也处于世界顶尖水平。展望未来，ADC拥有巨大的市场规模和发展潜力。
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ADC定义及组成
ADC（Antibody-Drug-Conjugate，抗体偶联药物）是被誉为“生物导弹”的新型抗癌药物，通常是由细胞毒性药物通过化学接头共价连接至单克隆抗体（mAb）组成。它结合了高度特异性靶向能力和强效杀伤作用的优点，可实现精准高效消灭癌细胞，已成为抗癌药物研发的热点之一。
ADC由抗体、细胞毒性有效负载和化学接头组成。理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，准确地到达治疗靶点，并最终在靶点（例如癌细胞）附近释放细胞毒性有效负载。每个要素都会影响ADC的最终功效和安全性，所以一般来说ADC的开发需要考虑所有这些关键组成部分，包括目标抗原、抗体、Linker、细胞毒性有效负载以及缀合方法的选择。
图表1. ADC药物的组成（资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy、华医研究院）。
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ADC作用机制
ADC杀死癌细胞的主要核心作用是通过抗体将携带的药物特异性地靶向癌细胞，然后在被细胞内吞后，ADC通过化学或酶介导在溶酶体中被降解，释放其携带的细胞毒性药物，从而杀死癌细胞。通常来说，ADC的抗体是靶向癌细胞的表面膜蛋白，它们相互结合后一般会引发网格蛋白介导的内吞作用（CME），使得表面膜蛋白连同ADC药物被内吞进细胞。当释放的毒性药物具有渗透性或者跨膜性时，还会引起旁观者效应，即药物会对靶细胞附近目的抗原阴性的细胞起杀伤作用。旁观者效应作为一把“双刃剑”，适当的效应可以改变肿瘤微环境，进而可能进一步增强ADC的杀伤作用，反之则会引起强烈的副作用。
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ADC发展史
经过数十年的沉淀，第一代ADC使用了嵌合人源化的抗体，具备一定的疗效和安全性。第一代ADC的偶联方式是基于通过赖氨酸和半胱氨酸残基的随机偶合，从而产生一组具有DAR不均一的高度异质混合物，因此ADC药物的药代动力学和药效动力学的参数不稳定。
第二代ADC药物ADC选择了更有效的细胞毒性药物，提高了药物的渗透性和偶联效率。此外，ADC药物的Linker也得到了改善，因此ADC药物的DAR具有均一性。总体而言，相较于第一代ADC，第二代ADC具有更好的临床疗效和安全性。
第三代ADC最重要的更新是使用了定点偶联的技术，因此药物的DAR具有可控性，在临床试验中表现出较低的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。此外，第三代ADC使用完全人源化抗体代替嵌合抗体来降低免疫原性。目前正在开发使用更小的抗原结合片段（Fab）来代替完整单克隆抗体。同时，更有效的有效载荷（如PBD、DNA损伤剂、微管溶素和具有新机制的免疫调节剂）也正在被开发用于替代此前的毒性药物。总的来说，第三代ADC显示出更低的毒性、更高的抗癌活性以及更高的稳定性，使患者能够接受更好的抗癌治疗。
图表2. ADC药物的发展演变（资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy、华医研究院整理）。
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ADC市场规模
ADC的销售规模逐年增加，2020年至2022年，以接近40%的增速增长，而2022年全球总销售规模突破了70亿美元规模。2023年全球ADC市场规模首次突破百亿美元，其中有6个ADC年度销售额迈入“10亿美元分子”俱乐部。国内ADC批准日期比较晚，2020年1月21日，第一款ADC药物Kadcyla在国内正式上市。随后3年时间里共计上市了7款ADC药物。随着越来越多ADC获批和治疗领域不断扩展，预测中国ADC药物市场有望在2026年突破100亿元规模。
图表3. 全球ADC药物市场规模（资料来源：公开资料、华医研究院整理）。
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ADC竞争情况
迄今为止，超过240款ADC药物在超过1200项临床试验中针对各种肿瘤适应症进行研究，国内超过120款ADC药物进入到临床试验阶段。当前全球范围内上市的ADC药物有15款，其中一款2023年因销量不佳而完全退出市场。国内有5款ADC药物已递交上市申请，分别是：
科伦博泰的A166，拟定适应症为既往经二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌；
科伦博泰的SKB264，拟定适应症用于既往至少接受过2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者；
华东医药引进的索米妥昔单抗，拟用于治疗既往接受过1-3线系统性治疗的叶酸受体α（FRα）阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者；
Astellas与Seagen合作研发的维恩妥尤单抗，拟用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；
瓴路药业引进的泰朗妥昔单抗，拟用于治疗复发、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。
除了科伦博泰的A166和SKB264是全球首次申报上市以外，另外三款ADC药物均在海外获得上市批准。
图表4.ADC药物在研数量（资料来源：新药情报库、科伦博泰招股说明书、华医研究院整理）。
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ADC出海情况
在ADC发展潮流下，中国药企成为最受益的一方。经过多年的积累，国内药企ADC项目转让数量从2021年开始就与美国媲美，2023年更是独占鳌头，其中科伦博泰、多禧生物、映恩生物累计出海的ADC药物数最多。2021年至2023年，国内ADC出海获得的首付款累计达到20亿美元，最高交易总金额超过370亿美元。其中仅科伦博泰一家就有望获得最高118亿美元的总付款，而最近百利天恒与BMS达成协议首付款就高达8亿美元。从临床阶段来看，出海的药物所处临床阶段从获批上市到临床早期转变，国内ADC药物受到了海外药企的青睐，说明国内ADC创新技术走在了行业的前列。
图表5.2021-2023国内ADC药物出海汇总（资料来源：公开资料、华医研究院整理）。
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ADC竞争壁垒
平台效应强：ADC组成成分复杂，各成分都可以进行优化改造以提高药物的治疗效果，尽管已有一批ADC相关的专利失效，但是新技术的产生仍然会构成强大的平台壁垒；
生产难度大：ADC复杂的结构给商业化生产带来难度，ADC产品的均质性是生产中不可避免的挑战；
人才壁垒：国内许多新兴ADC企业创始人都是出自国内外ADC龙头企业，可见拥有同领域内项目开发的经验十分重要，这能提高公司在产品的设计、布局、研发、工艺开发等方面的能力。
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ADC投资建议
随着ADC的研发体系不断改进之后，未来ADC将会取代部分传统小分子化药的市场份额，因此ADC药物拥有潜在的市场价值。全球的ADC市场规模2023年首次突破100亿美元。尽管国内ADC市场才刚打开，但是预估未来几年将会飞速扩增；
国内外研发的靶点布局较为集中，以HER2、TROP2、EGFR、Nectin-4和CLDN18.2为靶点的管线最多，竞争最为激烈。因此建议持续关注选择靶点布局差异化的企业，减少同质化的恶性竞争；
ADC药物技术门槛高但平台效应强，应当持续关注拥有先进、独特技术平台的企业，他们可以通过技术升级研发出同类靶点的BIC药物和新靶点的FIC药物，可以很好地改善ADC耐药性和脱靶毒性的常见问题。
推荐关注拥有或在建设下一代XDC药物平台的公司，这些平台将ADC的适应症从肿瘤扩大到自身免疫疾病、心血管疾病等领域，XDC药物具有与其他领域内药物竞争的潜力。
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结语
ADC技术在肿瘤治疗领域的快速发展，以及医药界对ADC技术的持续关注和投资，加之ADC技术在该领域取得的持续研发成就，展现了ADC技术的蓬勃发展势头。而随着我们对驱动癌症进展分子机制的理解不断扩大，我们也期待ADC新的发展，为癌症患者提供更有效和个性化的治疗选择。
ADC如今正处于新的发展阶段，不仅可以大幅改变癌症治疗格局。在其他领域ADC也持续发力，未来几年，ADC市场有望继续高速扩容。
