华医研究院 | 癌症早筛行业研究报告

根据世界卫生组织癌症研究机构发布的数据，中国已成为全球癌症新发和死亡第一大国，癌症早期筛查的推进刻不容缓。中国政府不但对早筛行业提供了政策上的支持，还对整体癌症防治的发展水平提出了要求。在此背景下，基于液体活检的新型早筛技术应运而生。国外肿瘤早筛行业起步虽然比国内早五年左右，但目前看来，国内外差距并不明显。国内该行业竞争比较激烈，行业龙头已经初具规模，但由于潜在市场极为宽阔，初创企业仍具发展空间。

肿瘤早期筛查是指借助于快速、简便、有效的方法，从大量无症状的“健康”人群中筛选出肿瘤高危群体或者肿瘤阳性患者的过程。肿瘤早筛是是早期发现癌症和癌前病变的重要途径，也是实现肿瘤“早筛查、早发现、早治疗”的基础，在肿瘤的“发现-治疗”周期中发挥重要作用。对于绝大部分癌症，在早期阶段或者癌前病变阶段发现，能够有效提高患者生存率，也有利于用相对较低的成本高度可靠地预防或者治愈癌症。

图1：早期筛查与诊断能大幅提高结肠癌患者生存率

资料来源：诺辉健康招股书、华医研究院

前沿的肿瘤早筛大多基于液体活检技术。液体活检指对血液样品等非固体生物组织的采集，检测生物标志物，进而对全身进行肿瘤分析。相较于传统的组织活检和影像学筛查方法，液体活检相对无创、实时，克服了组织检测异质性的问题，同时弥补了部分患者无法手术或穿刺又或因肿瘤位置取样困难，难以进行病理诊断的缺点，一次可检查多种肿瘤的发生，更适合大规模筛查。肿瘤早筛，尤其是基于液体活检的的早筛手段，可以根据检测的生物标志物策略分为四类，分别是循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体（exosome）和miRNA（microRNA）。

表1：液体活检技术与传统筛查技术对比

资料来源：安信证券、华医研究院

循环肿瘤细胞指自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞，是恶性肿瘤出现术后复发和远处转移的重要原因，也是导致肿瘤患者死亡的重要原因。CTCs的形成主要在肿瘤转移时，肿瘤上皮细胞通过上皮间质转化（EMT）效应转化为具有间质表型的细胞，粘附能力减弱，失去与基底膜的连接并从原发灶肿瘤上脱落从而进入到血液系统。结合免疫磁珠或流式细胞分选等技术，利用肿瘤细胞表面标记物或肿瘤细胞的物理特性例如细胞的大小和形态进行CTCs的富集，可以实现外周血样品中的CTCs的筛选分离，从而进行细胞病理学分析或单细胞测序，进一步提供肿瘤发展阶段、器官来源等信息。

CTCs技术面临的主要挑战在于检测灵敏度。CTCs在早期肿瘤中含量较低，即使在肿瘤转移患者中每百毫升全血中也仅有1-10个CTCs，富集难度较大。同时由于目前单细胞技术的临床应用不够成熟，即使能够捕获数量足够的CTCs，也往往只能反馈CTCs数量，无法进行基因测序、蛋白表达、药物敏感性等深入分析。并且不同癌种的CTCs需要利用不同的抗体进行富集，不具有普适性，对于尚未找到特异性抗体的肿瘤细胞难以富集。上述缺点影响了CTC技术的商业化和大规模推广。

图2 肿瘤转移过程与循环肿瘤细胞的生成

资料来源：Radiology、华医研究院

循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是一种无细胞状态的来自肿瘤基因组的胞外DNA，存在于血液、滑膜液和脑脊液等体液中，其主要来源为坏死的肿瘤细胞、凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞和肿瘤细胞外泌体。血浆中ctDNA的含量很低，仅占血液中全部游离DNA含量的0.1%-5%，因此对于ctDNA的检测灵敏度要求也极高，目前通过数字PCR和深度测序等高灵敏度技术可以对其进行有效检测。ctDNA的序列中往往具有肿瘤细胞特有的特征，可以用来评估患者的肿瘤动态和治疗效果，目前主要通过基因突变、甲基化状态和拷贝数变异等考察肿瘤的基因组变异。

基因突变通过影响基因表达从而参与肿瘤的发生，不同位置的突变对基因表达有不同的影响，均可能导致癌症，因此ctDNA的基因突变是考察受试者是否具有潜在肿瘤的重要指标，并且对ctDNA中突变的基因以及突变类型进行检测可以推断出潜在的肿瘤类型。然而，以ctDNA突变检测进行肿瘤早筛的痛点在于灵敏度难以提高，肿瘤的特有基因突变信号往往会淹没于测序噪声中，因此需极好的富集及测序深度才能有效捕捉基因突变相关的早期癌症信号。

图3 各种癌症中相关的基因突变

资料来源：Nature Communications、华医研究院 

DNA 甲基化是一种表观调控修饰，当肿瘤发生时，CpG 岛中的甲基化状态会产生显著变化，进而导致染色体的不稳定或基因表达的异常，与肿瘤的形成密切相关。与ctDNA特定位点突变的模式相比，癌症中ctDNA的甲基化往往发生在数以千计的CpG位点，更易探测和评估。

同时根据Nature Genetics上的研究，甲基化模式可反映特定癌症的表观遗传起源，并被用于揭示未知原发性癌症的起源组织。因此，目前认为ctDNA甲基化的检测在灵敏度和定位肿瘤位置两方面均优于基因突变检测，是ctDNA领域最具应用潜力的技术。

图4 DNA甲基化过程

资料来源：International Journal of Molecular Sciences、华医研究院

外泌体的内含成分丰富多样，包括蛋白质、核酸和脂质等。其广泛分布于体液中，保活血液、尿液、腹水等。相对于正常细胞而言，肿瘤细胞能够分泌更多的外泌体，参与肿瘤发生发展的多个进程。事实上，外泌体虽然具有稳定、浓度高等优势，是进行肿瘤早筛的理想靶标，但目前的大部分工作还是停留在科研阶段，后续的生物标志物开发和验证不多，因此暂时无法实现大规模商业化。

图5 外泌体的形成过程

资料来源：公开资料、华医研究院 

microRNA是一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，简称miRNA，特点是长度约为20-25个核苷酸，其在转录、转录后加工和翻译过程中调控基因的表达，进而影响肿瘤的发生和进展。miRNA 在癌细胞中有组织特异性的表达谱，而且可以进入体液循环，并且成熟的miRNA在体液中非常稳定，在风险人群中体现出良好的预测价值，但其与肿瘤发生、进展的直接联系还有待进一步研究。

图6 microRNA在肿瘤发生和发展过程中的调控作用

资料来源：公开资料、华医研究院

政策方面，为提高中国居民癌症生存率，肿瘤筛查行业的发展一直是政策鼓励的对象。2022年4月健康中国行动推进委员会办公室发布《健康中国行动2022年工作要点》，从国家政策层面大力支持和普及肿瘤早筛，深入构建全国性的肿瘤防治体系，并将推进区县级癌症筛查和早诊早治中心建设试点列入了今年的工作重点。

表2 肿瘤早筛相关政策整理

资料来源：公开资料、华医研究院 

从应用场景的角度分析，满足早筛条件的癌症应当符合三个条件：对该癌症的筛查有明确的临床指导意义、筛查方法简便依从性高、后续有相应的介入手段。而从商业化应用的角度分析，早筛产品的目标领域应当具有数量客观的的适用人群，即建议接受筛查人数和高风险人群数量庞大。目前早筛技术主要的应用领域有结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、宫颈癌等，在泛癌早筛领域液体活检技术应用广泛。

图7 肿瘤早筛主要应用场景

资料来源：华医研究院 

表3 肿瘤早筛产业链主要企业

资料来源：华安证券、华医研究院 

1. 对核心技术研发能力要求高：肿瘤早筛是高技术壁垒行业，尤其对基于液体活检技术的肿瘤早筛产品，颠覆性的前沿技术更迭是驱动行业发展的主要动力之一。目前肿瘤早筛行业的前沿技术大多基于液体活检技术，其技术壁垒主要体现在三个方面。

第一，灵敏度足够高的检测和降噪技术，能够在肿瘤发生早期的血液中检测到含量极低的ctDNA。第二，基因突变/甲基化信号与肿瘤发生之间关系的解读，需要构建大样本研究和数据分析，往往要涉及数据库的建设及AI算法。第三，通过ctDNA对肿瘤进行精确溯源。

2. 大规模前瞻性试验成本较高：肿瘤早筛产品的开发基本要经历四个阶段，即实验技术的构建、回顾建模、前瞻验证和产业落地。前瞻性研究指在真实世界中对不确定患病人群进行筛查诊断，如果想要上市成为可以在大众人群中使用的筛查级别产品，则需要完成多中心、大规模的前瞻性试验。一般而言，前瞻性验证临床试验成本较高，为获得统计学意义入组人数在需在千人到万人，花费3-5年以上时间，期间多次随访，需要总计数亿人民币以上的资金投入。

3. IVD注册证的获得具有难度：在中国，早筛产品的商业化路径有IVD产品和LDT服务两种模式，在合规性和推广选择方面，前者都比后者更具优势，并且只有IVD获证产品才具有被纳入医保的可能。但相对地，IVD获证产品在产品性能和临床数据方面都具有较高门槛，并且需要高成本的前瞻性试验结果的支持，这对初创企业而言无疑是困难的。短期看，LDT产品可以尽快实现产品商业化，获得一定的资金回流和临床数据。从长期看，IVD获证是早筛企业做大核心产品规模的唯一途径，也是早筛产品的合规化壁垒所在。

根据燃石医学招股书，结合各种癌症类型的高危群体年龄，中国泛癌早筛的目标人群年龄在50-75岁之间。根据国家统计局数据可推算出中国各年高危群体的总人数，2022年约为4.59亿人，2030年约为6.14亿人。

图8 中国癌症高危群体人数变化趋势

资料来源：国家统计局、华医研究院 

目前肿瘤早筛大部分产品还处于研发阶段，获批上市的产品十分有限，整个市场处于早期阶段，因此目前市场渗透率低、产品价格高。根据Frost & Sullivan的预测，未来随着商业化产品的推广、市场教育的普及，肿瘤早筛市场的渗透率有望迅速提高。早筛市场的目标人群应为能够负担早筛费用的的高危人群，其渗透率与可支配收入呈正相关。根据国家统计局的全国居民五等份收入分组，估算渗透率从低收入组到高收入组分别为0.5%、5%、7%、20%和30%。按以上述渗透率和早筛产品平均一年一检1500元估算，中国2030年肿瘤早筛市场有望达到1151.25亿元。

表4 2030年中国肿瘤早筛市场规模预测

资料来源：国家统计局、华医研究院 

全球进行肿瘤早筛研究的企业数量众多，但真正实现商业化并获得注册资格证的产品数量有限，且多为单癌筛查产品。根据各企业研发管线的进度，肿瘤早筛市场仍处于早期导入阶段，未来5年内有望迎来早筛产品大规模的商业化浪潮。

图9 肿瘤早筛市场处于早期导入阶段

资料来源：头豹研究院、华医研究院 

从已获证的IVD产品来看，国内和国外肿瘤早筛产品的检测靶标和技术路线差距不大。目前，NMPA批准的早筛IVD产品仅诺辉健康的结直肠癌筛查产品常卫清一款，与美国同类产品相比，性能差距不大，但美国产品获证上市时间比国内产品早5年左右。从在研管线来看，国内众多企业的肿瘤早筛产品正处于大规模商业化的前夕，未来5年将是肿瘤早筛产品集中落地的时间。这些产品主要集中在肝癌、结直肠癌和泛癌早筛三个领域，数量众多，竞争激烈，各产品技术路线、性能指标等参数与国际领先水平差距不大。

表5 国内外部分已获证肿瘤早筛IVD产品对比

资料来源：东吴证券、华医研究院

根据美国国立卫生研究院（NIH）的数据，截至目前为止美国是开展肿瘤早筛临床试验最多的国家，有702项相关临床试验。其次是中国，有105项相关临床试验，其余国家和地区均不足百项。从临床试验情况来看，美国在肿瘤早筛领域远远领先于其他国家和地区。

图10 全球主要国家和地区开展肿瘤早筛临床试验数量

资料来源：公开数据、华医研究院

目前国内有超过200家企业布局了肿瘤早筛领域。在以液体活检为核心业务的企业中，73%的企业在ctDNA领域布局，21%布局CTC领域，其他细分领域企业较少。目前国内早筛赛道获得成功的上市公司中，既有成立之初便专注于发展肿瘤早筛业务的公司，如诺辉健康、燃石医学和泛生子，也有布局了从肿瘤早筛到癌症诊断用药、再到肿瘤预后及复发监测全程的全癌症产业链的大平台公司，如华大基因和贝瑞基因。上述两类企业的上市公司已经初步形成肿瘤早筛领域的龙头，将获得充足的竞争优势。但由于早筛行业前景广阔、潜在市场规模巨大，尚未上市的企业依然有巨大的成长空间。

图11 中国液体活检不同技术路线企业占比

资料来源：公开数据、华医研究院 

1. 高研发投入，差异化竞争策略：肿瘤早筛属于技术驱动型行业，颠覆性的核心技术将会使得企业在市场上把握主动权。因此，肿瘤早筛企业在技术和产品研发上普遍耗时较长，在产品推出前需要持续较高的研发投入。国内已上市的三家肿瘤早筛代表性企业近三年均处于亏损状态，其中两家年研发费用占年营业收入的比重超过50%。此外，肿瘤早筛产品在进行大规模前瞻性试验时也需要大量的医疗资源投入。目前国内的肿瘤早筛企业基本都选择了差异化的竞争策咯，通过不同的技术路径、适应症和商业化模式在市场中占据一席之地。

2. 两种产品落地模式，商业化成本较高：目前国内市场大部分产品以LDT服务的形式进行商业化推广，但我们认为IVD获证产品仍应是早筛企业的长期目标。值得注意的是，LDT与IVD之间并非是水火不容的二元对立关系，早筛企业完全可以在完成早期探索和积累后，通过大规模的前瞻性试验数据将LDT服务升级为IVD产品。此外，国内肿瘤早筛市场产业链下游缺乏有效的市场教育，尤其是C端客户对肿瘤早筛的意识较为淡薄。因此目前对早筛产品的商业化既需要在渠道铺开、服务推广等方面投入大量成本，也需要通过提高市场教育程度、进入权威指南与共识、解决支付问题等措施来完善产业生态。

3. 目前的龙头企业具有先发优势：在行业起步期，产品的上市窗口期异常关键，越早上市的产品的企业越容易积累先发优势。一方面，早上市的产品能够更好的在真实世界验证性能，在为患者提供服务的同时也为企业提供了大量的临床数据，从而不断迭代改进。另一方面，肿瘤早筛备受资本市场青睐，目前具有领先技术的企业容易获得资金支持，进而解决企业在研发和商业化层面的高投入问题，打造更有价值的产品，形成良性循环。

1. 多靶点、多组学：肿瘤早筛的目标群体是广大的健康人群，需要避免产生较多的假阳性和假阴性的情况，从而导致过度治疗和漏诊。在技术层面，往往可以通过多靶点、多组学联合检测的方法解决上述问题，既能拓宽检测覆盖的适用范围，也能对检测为阳性的样品起到double-check的作用。多组学包括基因组学、组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等，在肿瘤早筛领域具有较大发展潜力。

2. 捕获技术更新、数据算法优化：基于外周血的液体活检能够采集到受检者的诸多信号，但其中肿瘤相关分子的信号相对微弱，大部分是与肿瘤无关的生物分子信号和血清/血细胞的本底噪声。解决此类问题的其中一种方式是通过更灵敏的捕获技术尽可能多的捕获完整肿瘤信号。此外，通过降噪数据算法进行生物信息学、统计学、人工智能等多学科技术的交叉比对，从而提高信噪比，也能大大提高早筛产品的灵敏度和准确性。

3.  居家早筛场景、消费级体外诊断：肿瘤早筛作为面向广大健康群众的产品，如果想要实现足够的市场穿透力，具备直接服务C端人群的能力至关重要。目前已经可以看到，部分早筛产品的应用场景逐渐从医院端转变为体检机构。

相比医院临床端，早筛产品进入体检机构的门槛相对不高，也更靠近消费者，更具放量势能，这类产品的价格优势是进入体检市场的关键所在。可以预见，肿瘤早筛从临床医疗走向大健康医疗是一种趋势，消费级早筛产品将逐渐与临床级早筛产品并驾齐驱，届时，居家早筛将不再是一种幻想。

出品方：华医研究院

作者：龙瀚

编者：陈佳宁