华医研究院 | CCR4靶点研究及投资机会探讨

1. CC/CXC 趋化因子及其受体的研究历史超过30年，在人体健康中有重要的作用

2. 目前具有上市药物的CCR4靶点有一款正在研究的小分子药

3. 整体针对研究格局依然是针对单抗进行单独用药或者联用

4. 目前暂无合适的投资机会

趋化因子（Chemokines）指的是一类小的（8-15 kDa）、结构上具有相关性的细胞因子，在免疫和炎症中具有重要的作用，它们具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力，因而命名为趋化细胞因子。有些趋化因子曾有别名，包括SIS细胞因子家族、 SIG细胞因子家族, SYC细胞因子家族和血小板因子-4家族。趋化因子不仅参与免疫调节，而且还可调节多种细胞的功能，例如次级淋巴器官的形成、早期发育、伤口愈合 血管生成和稳定，肿瘤的生长和转移、粘附分子表达的调节等。除了存在于外周，趋化因子也在中枢神经系统中表达。在中枢神经系统，趋化因子常表达于星形胶质细胞和小胶质细胞以及神经元。大部分趋化因子属于诱导型表达，必须在炎症或病理状态的刺激下产生。

1.分子量都很小，都处在8-10kDa之间

2.不同趋化因子具有20~50%相同的部分，具有一定的氨基酸序列、基因序列的同源性

3.均具有一些保守的、对形成三维/三级结构具有重要作用的氨基酸，例如趋化因子通常会具有四个半胱氨酸相互作用形成的希腊钥匙的形状结构。分子内的二硫键用来连接1和3、2和 4位的半胱氨酸残基。

4.典型的趋化因子蛋白的产生形式是肽前体（新合成的多肽链，经过细胞内的加工和修饰成为一个具有活性的蛋白）。细胞的分泌过程中，分子的活性部分会分裂出含约20个氨基酸的信号肽。

5.趋化因子均具有如下结构：（1）前2个半胱氨酸接近成熟蛋白的N端（2）第3个半胱氨酸位于分子的中心（3）第四个半胱氨酸靠近C端（4）前两个半胱氨酸后会连接有一个十个氨基酸的环，称为N环。

图1  趋化因子按照肿瘤分类

数据来源：公开资料、华医研究院整理

正常情况下的趋化因子作用：

在正常情况下，稳态趋化因子通过将表达相应GPCR的细胞导向特定位置来调节细胞运输。例如，在皮肤中，CCL27募集表达受体CCR10的皮肤白细胞抗原（CLA）+ T细胞。在大脑中，CXCL12通过CXCR4介导白细胞归巢；在小肠中，CCL25募集表达α4β7整合素和CCR9的T细胞的归巢（淋巴细胞归巢是以淋巴细胞表面的归巢受体与血管内皮细胞表面的黏附分子——血管地址素的相互作用为基础定向移动的一种迁移活动，在淋巴细胞的成熟、再循环以及向炎症部位渗出过程中均会发生。）; 在肺中，CXCL12募集基质细胞归巢；在LN中，CCL21和CCL19募集CCR7 + T细胞，而CXCL13募集CXCR5 + B和T细胞。在骨髓（BM）中，CXCL12募集CXCR4+造血干细胞（HSC），并创建HSC“利基”。因此，抑制从BM利基CXCL12-CXCR4相互作用“释放” HSC的进入流通。越来越多的证据表明，体内稳态的趋化因子对于组织和器官维持一致且动态的白细胞组成，以准备由损伤触发的免疫反应至关重要。

图2  体内趋化因子分布

数据来源:公开资料、华医研究院整理

炎性趋化因子的作用：

与稳态趋化因子不同，在没有组织损伤的情况下，炎症趋化因子不是高水平组成型表达的。此类趋化因子仅在激活时才通过循环白细胞和其他细胞类型表达。因此，这些分子也称为诱导型趋化因子，其表达通常由促炎性介质（例如肿瘤坏死因子和IFN-γ）以及微生物产物（包括脂多糖）触发。

炎性趋化因子在几乎任何组织位置都由多种细胞类型表达。该表达允许炎性白细胞相对短暂地吸引到受损组织。

炎性趋化因子包括CCL1-5和CXCL1-11。通常，CXCL1-8调节中性粒细胞迁移，CXCL9-11调节活化的T细胞迁移。大多数炎症CC趋化因子诱导单核细胞，巨噬细胞和T细胞的趋化性。几乎所有白细胞都表达趋化因子GPCR（G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称，在本篇报告中即为chemokine receptor）的复杂模式，这些模式可响应在应激条件下诱导的多种趋化因子的反应。

趋化因子受体（Chemokines Receptor）指的则是在白细胞表面发现的、把含有7个跨膜结构域的G蛋白偶联受体。趋化因子受体命名的规则是在趋化因子亚家族名称后缀以R,再按受体被发现的顺序缀以阿拉伯数字进一步区分。这类受体的共同点是其立体结构中都有七个跨膜α螺旋，且其肽链的C端和连接（从肽链N端数起）第5和第6个跨膜螺旋的胞内环（第三个胞内环）上都有G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）的结合位点。这些受体可以是小分子的糖类，脂质，多肽，也可以是蛋白质等生物大分子。一些特殊的G蛋白偶联受体也可以被非化学性的刺激源激活，例如在感光细胞中的视紫红质可以被光所激活。与G蛋白偶联受体相关的疾病为数众多，并且大约40%的现代药物都以G蛋白偶联受体作为靶点。而趋化因子受体目前已经分离出27种不同的受体。

通常，趋化因子与受体的结合过程在空间和时间上称为“两步结合模型”，第一步主要是趋化因子受体的N端对趋化因子的招募识别并结合其球状核心，第二步主要是趋化因子的N末 端插入到受体的跨膜区域口袋处进而激活受体。两步结合模型的位点一般称为趋化因子识别位(chemokine recognition site, CRS)。在趋化因子被招募初期，受体N端初始区域通过表面静电吸附等作用力将趋化因子吸引招募过来，受体N端靠近跨膜区TM1的残基与趋化因子的球状核心(N loop和β折叠)形成静电和疏水相互作用，将趋化因子稳定在受体跨膜区附近。

随后，趋化因子的N末端逐渐靠近结合受体正构口袋，与跨膜区螺旋和胞外loop区形成相互作用，引起受体构象变化，从而激活下游信号。结合过程中，CRS1主要负责配体亲和性与识别功能，CRS2则主要与受体激活和信号传导功能相关联。此外，还有 提出介于CRS1和CRS2之间起承接关系的CRS1.5的位点，包括趋化因子N端中间保守半胱氨酸 残基与受体N端根部附近。通常在CRS1.5处， 趋化因子受体N端的Pro-Cys(PC)保守残基中 CysN-term与受体的第三个细胞外环上CysECL3形成 二硫键，有助于CRS1相互作用的稳定，起到弯折和定位作用。

3、CCR4  跟肿瘤的相关性

CC趋化因子受体4(CCR4)是一种蛋白质，在人类中由CCR4基因编码,是一种调节免疫平衡的重要分子。

CCR4是CCL22和CCL17趋化因子的受体，主要由DC（树突状细胞（Dendritic cells, DC）是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells, APC)，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节）和巨噬细胞产生。

CCR4-CCL22/CCL17相互作用在CCR4阳性淋巴瘤细胞的Treg（调节性T细胞(Regulatory cells,简称Tregs )是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，早期亦称做suppressor T cells。调节性T细胞可分为天然产生的自然调节性T细胞（n T-regs）和诱导产生的适应性调节性T细胞(a T-regs或i T-regs)，如Th3、Tr1，另外尚有CD8 Treg、NKT细胞等，与自身免疫性疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病。

其中Tr1细胞分泌IL-10；Th3细胞分泌TGF-β；）迁移和转移中起重要作用。通过CCL22/CCR4招募的Treg细胞在原发性乳腺肿瘤周围的淋巴浸润中被选择性地激活，并导致不良的临床结果。此外，Th2和一小部分Th17细胞也表达CCR4；然而，这些细胞在肿瘤部位的募集与不良预后相关。

趋化因子受体4作为CC组趋化因子受体，在1995年被发现当时由嗜中性粒细胞株 KU812 复制出来，也被人们称为CC-CKR4、CMKBR4 等，含有 360 个氨基酸残基，定位于 3 号染色体 p24-p21.3区域，主要表达于 T 细胞、树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞、血小板、肥大细胞、NK 细胞及某些肿瘤细胞上.已经有大量的研究证实，趋化因子受体CCR4在各种肿瘤比如ATLL、乳腺癌、胃癌、头颈部癌症中呈现高表达，在肿瘤的发展周期中呈现高度相关性。

图3  CCR4靶点的临床现状

数据来源：医药魔方

图4：CCR4重点在研药物基本信息表

数据来源：医药魔方

图5：  Mogamulizumab的结构 

数据来源：公开资料、华医研究院整理

药物基本信息：Mogamulizumab由日本协和发酵麒麟株式会社（Kyowa Hakko Kirin）研发，于2012年3月30日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，于2018年8月8日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，后又于2018年11月22日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，商品名为Poteligeo®。

Mogamulizumab是一种靶向于CC趋化因子受体4（CCR4）的人源化单克隆抗体，CCR4则是表达于调节T细胞和辅助T细胞上的G蛋白偶联受体（GPCR）。该药批准的适应症为CCR4阳性成人T细胞白血病、CCR阳性外周T细胞淋巴瘤和CCR4阳性皮肤T细胞淋巴瘤。其中蕈样霉菌病（MF）和Sézary综合征（SS）是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）最常见的两种疾病类型。

图6：Mogamulizumab药物研发现状

数据来源:医药魔方

目前该药物已经在全球上市，但是在中国目前尚无相关的药物申请；已经有五种肿瘤的应用被申请上市，其销量见于下表：

图7: Mogamulizumab  销量分析 

数据来源：药渡数据库

销量在2019年获得突破性增长，是因为其在2018年在美国获批上市。

该药物作为成功的CCR4靶向单抗，其在实体瘤&转移性上皮癌的效力正在一期评价。鉴于其已经应用在其他肿瘤的成功经验，其在上述两种癌症的应用具有较大的潜力。

图8：mogamulizumab 临床申请现状 

数据来源：公开资料整理、华医研究院

图9：mogamulizumab的临床及其联用情况活性汇总

 数据来源：医药魔方

1.目前，Mogamulizumab在CCR4靶点上属于唯一上市药物，目前并未有竞争对手；在研相关靶点药物则是FLX-475，属于化学药物。

2.在已经上市的对应疾病上，Mogamulizumab也处于垄断地位，其对应的疾病包括Sezary综合征，蕈样真菌病，皮肤T细胞淋巴瘤，周围T-细胞淋巴瘤，T-细胞淋巴瘤，均是唯一上市针对药物。

3.目前在申请的更多新的适应症，不论是与其他单抗进行联用还是将其自身单独使用，大都收到较好的效果，其对新的适应症成药性具有巨大潜力。

4.除此之外，全球范围内针对CCR4靶点进行研究的公司中，协和麒麟（日本）也处在领先地位，共有3个在研一个已经上市。短期内，该公司地位不会受到威胁。

图10: 全球范围内CCR4研究的公司 

数据来源：医药魔方  

FLX-475是一种C-C趋化因子受体4拮抗剂，由FLX Bio（现RAPT Therapeutics）研发，目前处于临床一/二期，用于治疗癌症。目前该药物的化学结构尚未公开。其应用层面主要是通过与其他的单抗进行联用，具体情况见下表

图11：FLX475的临床研究情况

数据来源：医药魔方

基于目前临床已经上市的药物，可以认为单抗具有在该靶点的独特优势，不仅已经上市的适应症获得了较大的成功，相关的药物还在不断拓展适应症；同时，正在临床开发的小分子药物FLX-475正在招募的临床二期试验也全部是与单抗联用，可以认为，在这一靶点上，CCR4的开发方向应该以单抗为主，小分子为辅，该格局在未来的五年内应该不会大幅度改变。

在过去几年中，使用单克隆抗体（mAb）治疗癌症已经成为一种有前途的方法，例如抗HER2的mAb，曲妥珠单抗，用于治疗过度表达HER2的转移性乳腺癌，取得了巨大成功。

用于治疗DLBCL的抗CD20的mAb，利妥昔单抗；用于治疗转移性结直肠癌的抗血管内皮生长因子（VEGF）的mAb，贝伐单抗；用于治疗局部晚期头颈部鳞癌的抗表皮生长因子受体（EGFR）的mAb，西妥昔单抗。

人IgG1同种型的重组mAb，包括小鼠/人嵌合型、人源化和人IgG1，通常用于治疗。通过其人类恒定区（Fc），治疗性抗体可以介导抗原依赖性细胞毒性（ADCC），或补体依赖性细胞毒性。Fc受体（FcR）多态性的遗传分析已经清楚地表明，ADCC是负责治疗性抗体的临床有效性的关键效应器功能之一。

携带FcRIIIa异型的患者对抗CD20 IgG1利妥昔单抗有较高的临床反应，而低异型的患者则相反。对抗HER2 IgG1曲妥珠单抗有反应的乳腺癌患者，发现他们对曲妥珠单抗的体外ADCC的介导作用比无反应者好。

出品方：华医研究院

作者：Alex 赵

编者：李欣