中枢神经系统免疫疾病部分
在过去的15年中，我们发现在自身免疫系统疾病进展中，B细胞不是旁观者，而是积极参与者。B细胞耗竭疗法（BCDT）在临床上的成功在一定程度上佐证了这一点。BCDT最初被用于消除癌性B细胞，现在被用于治疗自身免疫疾病，包括系统性红斑狼疮和多发性硬化症（诸如靶向CD20，CD19和BAFF）。本文总结了目前4类靶点共17款已上市或在研产品的进展，由于管线较多，文章分为上下两篇，本篇为中枢神经系统免疫疾病应用。
图3 B细胞耗竭疗法治疗自身免疫疾病已上市或在研管线总结
整理：华医研究院
4.BCDT在治疗多发性硬化病MS中的作用
多发性硬化症MS是中枢神经系统的慢性脱髓鞘疾病，目前无法治愈，病因未知。在多发性硬化症中，神经退行性过程和免疫过程的复杂相互作用会破坏神经元周围的髓鞘。MS的临床变化有三种：复发缓解性MS（RRMS），原发进行性MS（PPMS）和继发进行性MS（SPMS）。RRMS的典型特征是临床复发（在此期间免疫细胞浸润中枢神经系统并形成局灶性病变，可通过MRI进行检测），然后是病变区域的临床改善和髓鞘再生。疾病的进展形式（PPMS和SPMS）被认为具有更高的神经退行性，炎症和免疫激活水平较低。如果不进行治疗，大多数RRMS患者会转换为SPMS，并且在临床试验中经常将转换率的降低作为评价指标之一。
表4 BCDT在多发性硬化症中的应用
整理：华医研究院
大多数MS治疗的重点是耗尽外周免疫细胞或改变其运输，这对于治疗RRMS非常有效。在RRMS中，来自周围的促炎性白细胞群突破了血脑屏障，并随后促进了局灶性脱髓鞘病变。传统上，MS患者的临床试验使用临床残疾或放射学证据（通过MRI）作为衡量成功率的终点。较新的试验将临床复发率，基于MRI的病变证据和残疾进展（共同形成“无疾病活动证据”（NEDA-3））结合起来作为终点，该终点为开始治疗后的1、2甚至5年。三个靶向CD20的BCDTs已在MS中显示出功效：利妥昔单抗，奥曲珠单抗和奥法木单抗。
在更为近期的一项多中心研究中，利妥昔单抗治疗患者的年复发率下降幅度比用IFNβ治疗的患者（一线治疗方式）更大。利妥昔单抗治疗可显著减少MS患者的临床疾病并减少脑部成像所见的病变，这些改善与脑脊液和血液中B细胞的清除有关，而与脑脊液中抗体的变化无关。
其他靶向CD20的BCDT对MS患者也有益。由于渐进型MS的治疗选择很少，因此奥曲珠单抗已被FDA批准用于该患者群，并已开始满足大量未满足的需求。还有一些试验正在尝试改良目前的抗CD20疗法。奥法木单抗皮下给药具有和其他II期BCDT临床相似的结果，在一项III期试验中表现比特立氟胺效果更好（MS一线治疗方式）。与静脉内递送（用于大多数BCDT）相比，皮下递送的一个主要优点是，它使药物更易于患者自我给药，目前通过自动注射器笔给药的奥法木单抗正在进行III期临床试验。乌布妥昔单抗是结合CD20上一个表位的下一代抗CD20抗体，该表位与利妥昔单抗、奥曲珠单抗或奥法木单抗结合的表位均不同。
抑制BAFF / APRIL途径的疗法也已在MS中进行了研究。ATAMS II期临床试验旨在通过使用阿塞西普（Atacicept）治疗TA患者来实现这一目标，阿塞西普是结合并隔离BAFF和APRIL的TACI-Ig融合蛋白。然而，由于治疗后年复发频率反而增加了，临床试验被提前终止。在ATON（一项II期随机临床试验）中，患有视神经炎为临床孤立综合征的患者接受了阿塞西普的治疗，虽然初步结果显示，使用阿塞西普治疗后视网膜神经纤维层厚度的变性较少，不幸的是，由于ATAMS试验的结果，ATON的注册也停止了。综合这些发现，阿塞西普不是MS的合适治疗方法。
总体而言，某些BCDT对MS患者（特别是RRMS，以活跃的炎症为突出特征）是极好的治疗选择。但是，阿塞西普的失败凸显了我们对MS中B细胞了解不够全面，并未掌握其中细微的差别。这些BCDT试验的数据表明，B细胞亚群在调节MS免疫应答方面具有异质性。而且，抗CD20在MS中的功效与脑脊液中的抗体水平降低无关。
5.BCDT在抗MOG频谱疾病中的作用
髓磷脂-少突胶质细胞糖蛋白（MOG）可在多发硬化动物模型的脑脊液中检测到，被认为可能是MS的致病原因之一。除MS外，抗MOG抗体还可以导致其他中枢神经系统自身免疫性疾病，但目前尚未进行分类。这些疾病具有多种表型，统称为MOG频谱疾病（MOGSD）。MOGSD患者在年轻患者中主要表现为急性弥漫性脑脊髓炎样表型，而在老年患者中表现为视神经脊髓型表型。抗体介导的脱髓鞘作用（可能通过抗MOG抗体）在这些综合征中起作用，需要注意的是，他们与NMO综合征之间存在差异。MOGSD患者的当前治疗选择包括类固醇或血浆置换。近期，一项针对121例MOG抗体相关疾病（MOGAD）患者的研究表明，利妥昔单抗降低了该疾病患者的复发率，但复发率的控制仍不尽人意。
6.BCDT在其他中枢神经系统疾病中的作用
表5 BCDT在其他中枢神经系统疾病中的应用
资料来源：华医研究院
NMO综合征是一种主要影响脊髓、视神经和脑干的疾病，以前被认为是多发硬化的临床变体。检查这类患者自身抗体后发现，NMO-IgG是抗水通道蛋白4抗体（AQP4），而该抗体未在MS患者体内检测到。在英国国家NMO诊所的NMOSD患者报告中，有73％的患者血清NMO-IgG阳性。APQ4是NMO-IgG的靶标，存在于神经胶质细胞上，NMO-IgG的结合降低了水通道蛋白的表面表达，导致血脑屏障的通透性增加和补体激活，从而促进了神经胶质增生和轴突损伤等疾病。
抗CD19抗体依那利珠单抗最近被批准用于NMO-IgG血清反应阳性的NMOSD患者。尽管临床收益与血液中的NMO-IgG水平减少无关，抗CD20治疗也显示了NMOSD较好的临床疗效。BCDT在NMOSD中的作用是一个活跃的研究领域，但是观察到的疾病减少并不能完全通过自身抗体反应的减少来解释。
自身抗体介导的脑炎是神经系统综合征的集合，有很多未知的潜在原因。一类最常见的自身抗体介导的脑炎综合征对N甲基D天冬氨酸受体（NMDAR）产生免疫应答。NMDAR是离子通道和谷氨酸受体，对神经递质的信号传导至关重要。早期报道显示，利妥昔单抗可导致抗NMDAR脑炎的临床改善。然而，尚不清楚这些改善是由于B细胞数目的变化还是由于自身抗体水平的变化引起的，2项临床试验正在进行中。
重症肌无力（MG）是一种神经肌肉疾病，由于抗体介导的神经肌肉接头处的烟碱乙酰胆碱受体（AChR）阻滞，导致严重的肌肉无力。这主要是由于对AChR的IgG1或IgG3自身抗体反应所致。MG的标准治疗方法包括使用免疫抑制类固醇，BCDT相关的研究也一直在进行中。综上所述，BCDT可为部分但并非所有MG患者提供治疗益处，血清型是临床成功的关键指标。
总而言之，在涉及B细胞或自身抗体的中枢神经系统疾病中的临床试验表明，不能将BCDT毫无区别地用于治疗中枢神经系统自身免疫病，BCDT的选择需要仔细检查B细胞亚群及其抗体依赖性和相关功能。
三、综述结论
BCDT的领域始于一种相当粗糙的方式（使用抗体清除所有CD20 + B细胞）。然而，用抗CD20疗法进行的临床实验令人惊讶且具有启发性，从而刺激了对B细胞如何影响疾病的研究。有关B细胞在自身免疫性疾病中作用的新观点将会在研究中不断进行深入理解。这些观点与抗体技术的进步相结合，会提高BCDT在自身免疫性疾病中的功效和特异性。
出品方：华医研究院
文章来源：Natere 综述
原文：B cell depletion therapies in autoimmune disease: advances and mechanistic insights. Nature Reviews.
原作者：Dennis S. W. Lee, Olga L. Rojas and Jennifer L. Gommerman
译者：张雅蓉
编者：李欣
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