华医研究院 | 数字疗法的思考（一）

2021年，“数字疗法”（Digital Therapeutics，DTx）概念在中国医疗领域火热兴起，该概念正式使用是在2012年，美国Click Therapeutics公司向美国专利商标局USPTO申请带有了“Digital Therapeutics”商标。

在医疗界和产业界的共同推进下，DTx在中国处于行业发展初期，并且已经取得一些阶段性的成果与标志性事件。但是对于希望在数字疗法行业布局的投资团队来说，该领域仍然存在盲点和问号，这篇文章从数字疗法行业现状的研究中针对“临床实验数据”提出该行业在现存的盲点与分析。

 数字疗法（Digital Therapeutics，DTx）被定义为是由软件程序驱动，以循证医学为基础的干预方案，用以治疗、管理或预防疾病。是否遵从循证医学是数字疗法概念与数字健康，互联网健康等概念划分的关键因素。较于数字健康，数字医疗是具有临床依据基础的，适用于医疗流程的技术、平台或者产品。

而数字疗法相较于数字医疗，核心功能是由软件驱动的，服务对象更强调面向患者，是对患者特定疾病提供的预防、管理和治疗等干预措施，并且对于适应症的干预是需要依赖于循证医学的，而科学准确的临床试验数据正是循证医学的基本要素。

然而正是临床实验数据的判定成为数字疗法产品的第一个盲点问题，数字疗法的行业呈现碎片化，梯度化的特征。

作者认为现存的数字疗法产品多数依赖的医学原理特征是“学术壁垒低，可衍生性强，应用范围广泛”的，例如认知行为疗法（CBTi），神经反馈，视觉知觉学习等，这些基础性的医学原理往往需要根据应用场景，适应症分类进行二次细分或应用，新的应用场景或作为干预治疗的手段则需要临床实验和数据来支撑其有效性，这也是数疗法产品在医疗注册过程中必经的一个阶段。

现阶段国内外的数字疗法临床试验和监管体系都是参照本地医疗器械的临床试验路径设计的，但是DTx产品是具备高度的特殊性，差异性的，因此现有的实验设计思路是否真的适合所有数字疗法产品是值得思考的，或者说依赖于现有临床实验标准和设计得出的实验数据是否具备足够的真实性和有效性，这在判断数字疗法产品的有效性阶段是值得思考的。

 真实世界研究（Real World Study, RWS）是指在真实世界环境下收集与患者有关的数据（Real World Data，RWD），通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的真实世界证据（Real World Evidence，RWE）。

真实世界研究不同于传统的随机对照试验（RCT），真实世界研究是非干预的，不对患者入组条件、年龄以及用药方案等进行限制，得出的结果更符合临床实际的情况。结果对临床具有重要指导意义，能一定程度上弥补RCT的部分缺陷。

数字疗法需要大量、坚实和准确的临床数据支持，但是由于很多数字疗法产品设计的底层原理是基于CBT（认知行为疗法）或者BIT（行为干预疗法），直接作用于患者的并非药品和实质性的物理媒介或器械，因此RCT过程中很难真正地做到随机、标准化和控制变量。

而RWS与RCT恰好是互补关系，是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析的研究。RWS数据源自医疗机构、家庭和社区等，而非存在诸多严格限制的理想环境，这极大地满足了数字疗法临床试验的特点和需求。

图：随机对照临床试验与真实世界研究区别对照表

数据来源：华医研究院整理

关于软件端的问题在咨询软件工程领域的专家之后，我们得出一个疑点，即从软件端领域思考“异常值的处理”是个棘手的问题，尤其是对于基于算法的软件更是一个决定产品质量和迭代的问题。

例如，患者在使用软件进行当日的病情管理或治疗流程时，因为患者个人的依从性或操作失误等不可控因素导致了当日的数据记录出现异常值或缺失，数字疗法产品是否具备识别，纠正或弥补异常值的能力，这样的能力是否能够替代人工（医生）的诊断水平达到有效重新规划治疗路线。这是疑问是我们在调研过程中，未能得到解释，也是作为投资者难以甄别数字疗法产品生命周期的盲点。

数字疗法产品本质上都是软件，因此绝大部分数字疗法产品都会涉及不断地更新和迭代，因此国内数字疗法产品更新的审批和监管也基本与医疗器械软件更 新的相关法规保持一致。

医疗器械软件更新是指制造商在整个软件生存周期过程 中对软件的任一修改。软件更新类型从更新的目的和范围角度出发，软件更新可分为增强类更新和纠正类更新，其中增强类更新又可分为适应型更新和完善型更新，纠正类更新又可分为纠正型更新和预防型更新：

 1. 适应型更新：医疗器械软件上市后，为适应新的运行环境而进行的软件更新；

2. 完善型更新：医疗器械软件上市后，为改变功能、性能等软件属性进行的软件更新；

3. 纠正型更新：医疗器械软件上市后，为修正软件已知缺陷而进行的软件更新；

4. 预防型更新：医疗器械软件上市后，为修正软件潜在未知缺陷以避免出现运行故障而进行的软件更新。

除医疗器械软件重新开发（即制造商弃用原有软件）需要按照医疗器械产品注册的要求重新提交申报资料外，大部分医疗器械软件更新仅需要对医疗器械注册证的相关内容进行更新。更新可以分为轻微软件更新和重大软件更新，软件发生轻微软件更新时，轻微增强类软件更新同样应提交软件更新描述文档，而纠正类软件更新应提交软件更新情况说明、回归测试计划与报告、新增已知剩余缺陷情况说明。

软件同时发生多种类型的软件更新，应按照风险从高原则提交申报资料，即同时发生重大软件更新和轻微软件更新则按照重大软件更新处理，同时发生增强类软件更新和纠正类软件更新则按照增强类软件更新处理。软件更新如影响到医疗器械的预期用途、使用环境或核心功能均为重大软件更新，主要包括以下几种情形：

1. 适应型软件更新：软件运行平台跨越互不兼容的计算平台（包括硬件和 软件），如操作系统软件由 Windows 变为iOS，32位计算平台变为64位计算平台、常规计算平台变为移动计算平台等，而系统软件和支持软件的补丁一般不视为重大软件更新，除非影响到医疗器械的安全性或有效性。

2. 完善型软件更新：影响到用户临床决策（包括决策能力、决策结果、决策流程和用户临床行动），或者影响到人员安全（包括患者、用户和其他相关人员），包括但不限于：

（1）临床功能改变，如新增临床应用、新增运行模式、采用新核心算法等；

（2）软件输出结果改变，如医学图像或数据质量改变、用户界面增加临床信息等；

（3）用户使用习惯改变，如用户原有临床工作流程改变、用户界面布局改变等；

（4）影响到患者安全，如采用新的软件安全标准、用户界面增加报警信息等。而核心算法运算速度的单纯性提高、临床工作流程的可配置化（即用户可以保留原有临床工作流程）、用户界面的文字性修改，除非影响到医疗器械的安全性或有效性，否则不视为重大更新。

3.  其他软件更新：软件的安全性级别、体系结构、用户界面关系或物理拓扑发生改变。重大软件更新的范围会随着认知水平与技术能力的提高、不良事件与召回事件的分析进行动态调整。

数字疗法产品的迭代与更新很大程度上还是依赖于真实世界数据的纳入改进，那么如何判断DTx产品未来更新的走向与规划，对于投资者来说是一个值得调研和审视的疑点，简单来说，产品更新和迭代的速度直接相关的问题就是产品的可复制性与替代性，这个角度是出于的是出于数字疗法产品的商品属性来思考，当我们对标回美国的龙头数字疗法企业时会发现，数字疗法产品的医疗属性与科技属性是要低于其它医学赛道的，而它的商品属性凸显得十分明显。

从严肃医疗角度出发，数字疗法的有效性我们不得不将它放在第一位来考虑，我们认为在审视这个“新”赛道时，我们可能更需要把握“旧”的原则，从最基本的临床实验数据去审视它的有效性。

出品方：华医研究院

作者：杨晨屹

编者: 李欣