华医研究院 | 载药微球行研报告-聚焦新一代载药微球技术

微球是药物在聚合物基质中分散或吸附而形成的小球状实体，颗粒尺寸一般在1μm~250μm之间，大的可达800μm以上。在医疗领域，基于底层技术衍生的注射微球、栓塞微球、IVD微球等在药物制备、搭载输送、分析检测等领域均存在广泛的运用前景。

目前，载药微球由于其很好的栓塞以及药物缓释效果，已经在临床端得到了大规模应用。在DSA(血管造影)下，经注射进入体内后，一方面通过对肿瘤细胞主要供血动脉进行栓塞，达到饿死肿瘤细胞的效果；另一方面，微球所搭载的药物靶向针对癌细胞，在体内缓慢释放，维持病灶部位的血药浓度，从而延长药物半衰期，实现长效缓释，对于患者而言可充分降低给药频率，改善顺应性。

图1：显微镜下的载药微球

数据来源:公开资料整理、华医研究院

载药微球通过离子键(主要)和氢键作用与阿霉素等抗肿瘤药物结合，到达病灶后通过离子交换机制缓慢释放药物，药物吸附过程是一个可逆的过程，除通过异电荷吸引形成的离子键和分子间的氢键外，没有任何其他的化学反应。微球和药物分子彼此相互稳定，均保持其各自的物理化学特性。到达人体后，由于体内PH值等其他因素的改变，离子键开始解体，药物被缓慢释放，达到长效治疗并栓塞堵死的双重治疗效果。

目前制作载药微球的材料大都带有负电荷，通过离子键的结合，只能搭载带有正电荷的药物，比如表阿霉素、吡柔比星、伊立替康等，较为局限。

图2：载药微球离子键结合图

数据来源：公开资料整理、华医研究院

在肝癌治疗中，介入治疗通常被作为首选方案，肝脏由于接受门静脉和肝动脉的双重供血(正常肝细胞的血流70% ~90%由门静脉供应,而肿瘤组织的血流95%由肝动脉供应)，在微球栓塞时，只需要针对性将肝癌细胞的肝动脉堵住，使得血液不能有效地流向肝癌细胞，便能起到饿死肝癌细胞的作用，使得栓塞化疗既可以杀死肿瘤细胞,又能尽量减少对正常细胞造成损伤，载药微球目前在肝癌中被作为一线治疗手段,在临床上一般使用2-3瓶载药微球，便可起到较好的治疗效果。

由于载药微球的临床效果较好，且应用场景通过改进可以拓宽，目前在胆管癌或者结直肠癌肝转移领域已初步积累起一些临床研究，其未来的市场想象空间较大；恒瑞也已经启动了CalliSpheres治疗肺癌的临床试验，相关试验已在上海、山东、河南等地开展。

现在国内已经有医生开始把不可降解微球拓展到别的癌症适应症上，比如非小细胞肺癌和一些软组织肉瘤，但目前仍只是少量使用。此外，随着分子靶向药和免疫治疗领域的不断探索，对TACE联用其他方式的研究也将可预见地推动行业的持续发展。

目前，在肝癌栓塞治疗中，通常有两种栓塞方式：C-TACE和D-TACE。

图3：C-TACE和D-TACE

数据来源：公开资料整理、华医研究院

肝癌栓塞传统C-TACE是通过化疗药物同碘化油乳化后经肝动脉选择性或超选择性给药（肿瘤供血动脉）,再联合使用颗粒栓塞剂如明胶海绵等栓塞动脉血管；研究报道C-TACE使用化疗药物及碘油混合乳化再同时联合栓塞,较不加栓塞剂有更好的血液动力学效应、肿瘤坏死更加彻底、及更长的生存时间。目前C-TACE常用的药物为单药或联合用药，如阿霉素、表阿霉素及铂类。由于C-TACE价格较便宜，在整个TACE治疗中市占率大概在70%。

而D-TACE则是通过微球搭载药物，也就是载药微球，起到栓塞和药物治疗的双重效果效果，目前作为肝癌的一线治疗手段。据大量临床研究论文表明：载药微球介入的经导管动脉化疗栓塞术(DEB-TACE)相较于c-TACE可以显著减少化疗药物到达全身循环所需的剂量,同时还能显著减少化疗药物相关的不良事件。由于其更好的临床数据及效果，D-TACE被认为是最佳的介入治疗手段，但由于其价格相对高昂，单瓶价格大概在2万元左右，目前市占率相对较低，大概在30%。

其他介入栓塞如Y90放射性微球：

TARE（放射性栓塞）的历史可追述到19世纪60年代，其在肝癌的应用甚至早于TACE。由于操作繁琐、价格昂贵、环境污染等原因，至今仍未广泛应用。

目前，上市的放射性微球有SIR-Spheres®和TheraSphere®，分别是90Y树脂微球和90Y玻璃微球，可产生β-射线，半衰期64.2 h，在组织中的平均射程为2.5 mm，最大射程为11 mm。SIR-Spheres®和TheraSphere®的直径分别为20~60 μm和20~30 μm，几乎没有栓塞作用。因此，TARE对肝功能的影响较TACE小，可用于门静脉癌栓（但肝功能较好）及TACE失败/抵抗的患者。

对于中期肝癌，TARE与TACE的优劣尚无大样本RCT研究。在实施TARE前，应进行肝动脉造影和99m锝-大颗粒聚合白蛋白（MAA）实验，无明显动静脉分流且肺分流量小于20%的患者才适合TARE。这类栓塞方法目前在国内应用较少，远大医疗曾收购海外一家介入治疗公司，一起研发Y90栓塞微球，据报道，9月23日，在海南一家医院已成功完成Y90治疗肝癌临床手术，目前，该产品正在报批FDA，在临床上仍处于早期阶段。

微球目前主要应用在肝癌治疗中，肝癌是我国第一大病种，我国慢性肝病患者人数可能超过4.47亿。慢性肝病后，就容易引发肝癌。在国家癌症中心发布的中国肝癌患者临床报告显示，我国每年新发肝癌病例约37万例，肝癌发病率呈上升趋势，目前载药微球市场占有率大概在30%左右，预计2025年能达到50%；单瓶微球价格价格为2万元，预计随着厂家增多，价格有望降低至1.5万元/瓶。

据此，我们预测载药微球在肝癌市场中，目前市场规模在40亿左右，未来预计能达到80亿。

同时，随着载药微球适应症逐步拓宽，在肺癌、子宫肌瘤上使用量增加，其市场规模会突破百亿，是一个较大的百亿品种。

表1：肝癌栓塞中载药微球市场规模测算

数据来源：公开资料整理、华医研究院

图4：第三方预测介入栓塞市场规模

数据来源：亿欧智库、华医研究院

目前，临床上大规模应用于肝癌治疗的载药微球主要有DC/LC-Beads®（英国Biocompatibles公司）、HepaSphere®/QuadraSpheres（美国Merit医疗系统公司），以及国内生产的CalliSphere®（苏州恒瑞迦俐生生物医药科技公司）。其中，恒瑞市占率最高，去年单年营收超过8亿，麦瑞通和波科相对较低。

表2：不可降解微球不同产品性能对比

数据来源:公开资源整理、华医研究院

DC/LC-Beads®利用阴离子磺酸盐通过离子交换机制将带正电荷的药物，如多柔比星、表柔比星、伊立替康、吉西他滨等加载于微球上，微球直径主要有100~300 μm、300~500 μm、500~700 μm、700~900 μm等几种规格，载药量为5~45 g/L。

HepaSphere®是一种生物相容性好、亲水、不可吸收和可膨胀微球，不仅可通过离子交换与带正电的多柔比星结合，还可通过吸水膨胀吸收不带电荷药物（如顺铂）。通常是干态保存，临床使用前需要溶胀。干燥状态下规格有30~50 μm、50~100 μm、100~150 μm、150~200 μm等几种。体外实验显示水溶液中微球直径约增大为原来的2~3.5倍，在人血浆中最大可增大4倍，故可根据血管塑形达到更好的栓塞效果。

CalliSphere®具有良好的生物相容性及极好的可变弹性，可压缩变形至50%，有较好的通导性，不易堵塞微导管，达到靶位后可以快速恢复至原状，有75~150 μm、100~300 μm、300~500 μm、500~700 μm、700~900 μm、900~1200 μm等几种规格。

临床医生可以根据肿瘤大小、血供情况和治疗目的选择不同的微球，从而达到理想的栓塞效果。100~300 μm粒径是最常用的载药微球，相关统计显示53%的法国患者应用了该粒径的微球进行治疗。因常见载药微球均为非降解型微球，需要警惕微球对周围正常肝脏及脏器误栓造成的损害。Lammer等进行的一项临床试验研究显示，DEB-TACE组的肝脏毒性低于c-TACE组。所以在实际应用中一般不主张采用特别小的粒径，以防止微球逃逸至肺部、大脑等其他器官造成意外后果。

目前，临床上使用的大部分是不可降解微球，其栓塞治疗效果较佳，但由于不可降解的性质，其在临床使用上也存在一定的局限性，如：在使用微球对子宫肌瘤进行栓塞时，会导致部分临床患者月经闭塞，子宫损伤，影响生育能力；在前列腺癌栓塞治疗中，也存在将正常组织栓塞致死、影响生育能力的不佳情况；同时由于栓塞大部分针对大血管，微小血管无法有效栓塞，会导致部分肿瘤细胞逃逸。因此，不少学者开始研究可降解微球。

作用机理：肿瘤细胞在用不可降解栓塞微球栓塞时，主要通过对动脉血管进行栓塞；但由于肿瘤细胞狡猾且数量巨大，主流血管被堵塞后，往往不能完全被杀死，这时通常会诱发体内VEGF生长因子，促使部分没有杀死的肿瘤细胞，通过选择侧枝的细小血管供血，存活下来，这种情况下，也就出现了我们提到的肿瘤逃逸。

由于此时，主流血管已经被堵死了，微末的细小血管再次栓塞存在较大困难，而药物释放也已经基本释放完全，针对这种逃逸的肿瘤细胞，临床上是很难处理的。

但是，如果采用可降解微球，一方面，可降解微球加快药物释放速度，可最大程度保证肿瘤细胞被杀死，产生较少的肿瘤细胞逃逸；另一方面，可降解微球在降解后，可以再次使用载药微球对主要的供血动脉进行栓塞，用药物再次杀死肿瘤细胞。

也就是说，可降解微球可以实现多次栓塞治疗，达到最佳的治疗效果，直至最大化的杀死肿瘤细胞。

通常肿瘤细胞会在1个月内完全被栓塞死，1个月之后，栓塞微球药效基本发挥完全，且栓塞效果已基本很难再起作用，如果将可降解时间控制在2周左右，既能保证最大限度的栓塞癌细胞，也能保证血管再通，及时进行下一次栓塞。

目前，日本Terumo已经研发出可降解微球，拿到CE认证，正在申报FDA。相信未来，随着不可降解微球技术推向市场，更多癌症治疗也会逐步采用这一无创治疗手段，可降解微球应用场景进一步拓宽，市场规模有望进一步扩容。

可显影微球：现在的不可降解微球需要在DSA造影下，通过动脉注射到体内，无法很好的监测微球在体内的运动轨迹，尤其是进行术后回访时，需要再次注射DSA造影，才能够监测。

同时已经有相关文献表明，不可降解微球在1-2个月后，也会出现不同程度的降解，导致原来的大分子微球降解为小分子，逃逸到其他的血管，堵塞其他组织器官，造成较为严重的术后并发症，针对这种情况的检测，目前临床上检测是比较困难的，那么实时监测微球的分布情况，对于临床指导以及再次栓塞作用是巨大的。

因此，国内开始有厂家研发可显影微球，如恒瑞以及科瑞驰。

但是可显影微球的研发，相对于其他所有其他种类的微球来讲，难度是最大的，因为涉及两种材料配比，将材料采用合适的比例融合，既能显影，还能载药，是比较困难的地方。

出品方：华医研究院

作者：李欣

编者：李欣