华医研究院 | Nature综述-B细胞耗竭疗法应用进展（上）

在过去的15年中，我们发现在自身免疫系统疾病进展中，B细胞不是旁观者，而是积极参与者。B细胞耗竭疗法（BCDT）在临床上的成功在一定程度上佐证了这一点。BCDT最初被用于消除癌性B细胞，现在被用于治疗自身免疫疾病，包括系统性红斑狼疮和多发性硬化症（诸如靶向CD20，CD19和BAFF）。本文总结了目前4类靶点共17款已上市或在研产品的进展，由于管线较多，文章分为上下两篇，本篇为系统性自身免疫疾病应用。

图1 B细胞耗竭疗法治疗自身免疫疾病已上市或在研管线总结

整理：华医研究院

B细胞与T细胞一起形成免疫系统核心。每个发育中的B细胞都表达一个独特的B细胞受体（BCR），一旦发育中的B细胞在其细胞表面表达正确组装的BCR，并且已确认BCR不具有自身反应性，未成熟的B细胞就会离开骨髓，进入血液并迁移至脾脏。

B细胞的成熟主要通过3种途径（图2）。第一种是在脾脏中，它们首先成为幼稚B细胞（NBC），如果被抗原（Ag）激活，则NBC可能会进入新兴的生发中心（GC），在那里发生亲和力成熟，亲和力最高的B细胞从GC中脱颖而出，成为记忆B细胞或浆细胞。第二种是在卵泡外环境中激活，例如在T细胞区域或髓索中，在卵泡外环境中激活的NBC迅速变成浆细胞。第三种是在存在IFNγ的情况下，B细胞也可以表达T-bet，并且某些T-bet +细胞将作为记忆B细胞保留在脾脏中。大量MBC驻留在脾脏（以及慢性感染中可能观察到的其他组织），特别是如果它们位于血管较少的区域时，可能无法被彻底清除。这种脾脏驻留的MBC在自身免疫条件下，特别是在老年个体中，可能尤为致病。

图2 B细胞生物学

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由于BCR的多样性，B细胞似乎可以对无限的抗原作出反应。为了增加对抗原的亲和力，B细胞还进行了二次BCR多样化。BCR编码基因通过激活诱导的胞苷脱氨酶（AID）的活性在其抗原结合区域积累突变。在生发中心（GC）中，这个过程导致原始种系BCR的多个变异，对抗原具有最高亲和力的B细胞将“赢得” GC反应竞争。这些B细胞的一部分成为记忆B细胞（MBC）或浆细胞（PC），它们分泌大量抗体。MBC和长寿命浆细胞（LLPC）可防止同一病原体再次感染。

由于生发中心的B细胞增殖旺盛并伴随诱变程序，他们更容易发生癌变。结合由B细胞表达的表面糖蛋白（例如CD20）的药物已成功用于靶向B细胞淋巴瘤的耗竭，清除了患者体内癌性和非癌性CD20 + B细胞。鉴于许多B细胞耗竭疗法（BCDT）在癌症中的出色安全性，以及B细胞在自身免疫疾病中的重要作用，这些药物被用于研究治疗自身免疫性。

我们用来进行BCDT的主要工具是抗CD20抗体，该疗法已在多种自身免疫性疾病环境中进行了深入广泛的研究（图3）。除此之外，抗CD19和抗BAFF抗体在自身免疫性疾病适应症中也进行了大量的研究。

表1 BCDT在系统性红斑狼疮中的应用

资料来源：华医研究院

系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫性疾病的代表，发病机制复杂，免疫耐受失衡，B细胞产生大量自身抗体攻击自身组织、T细胞活化并产生大量细胞因子等均在SLE发病过程中扮演了重要角色。

贝利木单抗在2011年获得FDA批准，成为50年来首个用于治疗SLE的生物靶向药，2019年获得中国药监局批准，并作为唯一推荐的生物制剂写入了“2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南”。但仍有一定比例的患者对贝利木单抗未产生应答。

利妥昔单抗尽管在早期非盲试验中取得了成功，但在两个随机对照试验EXPLORER和LUNAR中未能达到其主要终点，且部分患者停药后会经历“闪烁”现象：在肿瘤病人放疗或化疗后，临床表现有显著好转，骨影像表现为原有病灶的放射性聚集较治疗前更为明显，再经过一段时间后又会消失或改善。

改善这些结果的一种可能方法是组合疗法。根据可能出现的“不良”（即促炎性）B细胞在利妥昔单抗治疗后因BAFF水平升高而出现的可能性，三个独立的试验正在研究抗CD20治疗后再进行抗BAFF治疗。这些试验之一未能显示出利妥昔单抗与利妥昔单抗加贝利木单抗之间的差异，而另一项试验确实显示了联合治疗具有疗效。第三项试验（BEAT-Lupus）有望阐明这对于SLE 患者是否是可行的治疗选择。

奥比妥珠单抗与利妥昔单抗相比具有更强的B细胞清除作用。其用于狼疮性肾炎的II期临床研究结果显示其达到了主要终点：在治疗第52周，当与标准治疗方案联合用药时，与安慰剂组相比，试验组有更高比例的患者达到完全缓解。

清除B细胞的另一种机制是使用奥培昔单抗靶向CD19共同受体，CD19广泛表达于各类B细胞，因此，靶向CD19的抗体可能比抗CD20抗体具有更广泛的作用。尽管这对于抗体介导的疾病可能是一个优势，也可能存在安全隐患。2018年完成的奥培昔单抗II期临床试验未能达到主要终点。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在B细胞和骨髓细胞中表达，其激酶活性由B细胞受体和Fc受体参与诱导。根据抑制后激酶活性是否可恢复，可分为不可逆BTK抑制剂和可逆BTK抑制剂。虽然需要高质量的试验结果才能支持其最终转化应用于临床，但该药物的快速可逆性无疑是吸引人的。

AMG570同时靶向BAFF受体和ICOSL，ICOSL是可诱导共刺激分子(ICOS)的配体，它们是CD28/B7家族的成员,所提供的共刺激信号可以为T细胞提供活化所需要的第2信号，并在T细胞依赖的B细胞活化中起重要作用，其效果尚需更多临床研究确认。

另一种可能性是用一种药物靶向两种细胞因子。阿塞西普（Atacicept）可同时中和BAFF和相关的细胞因子APRIL（增值诱导配体）。因此，用阿塞西普治疗可以抑制全部BAFF受体的下游信号。不幸的是，由于接受阿塞西普治疗的系统红斑狼疮患者出现严重感染和蛋白尿增加，临床II/III期临床试验已提前终止。

表2 BCDT在RA中的应用

整理：华医研究院

风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，主要特征在于关节发炎以及骨骼和软骨损伤。RA还可以影响多种身体系统，包括皮肤，眼睛，肺部和心脏。像SLE一样，自身抗体也与RA相关，特别是类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）。

BCDT对RA的治疗作用可能来自于对滑膜B细胞的清除或者对相关细胞因子的矫正，同时，治疗作用可能与降低抗体水平无关。因为抗体在RA进展中的作用，抗CD20单抗对于RA是否具有治疗作用正在研究中，使用利妥昔单抗进行BCDT具有较大潜力。值得注意的是，在一项利妥昔单抗临床II期试验中，尽管阳性患者治疗效果更好，但治疗并未改变循环系统中的抗体水平，这提示我们BCDT对RA的治疗作用可能与降低抗体水平无关。与此相对的是，阿塞西普治疗尽管能降低RF水平，但未能降低RA的严重程度（按照美国大学风湿病学标准，疾病严重性降低20％）。因此，尚不清楚为什么抗CD20能在RA中起作用，而阿塞西普无效。

B细胞相关细胞因子产生的变化可能是BCDT在RA中作用机制的另一个关键部分。事实上，RA患者的B细胞产生的IL-10（抗炎因子）更少，BCDT纠正了此缺陷，也许是因为其重新构建了B细胞群，产生了更多能正常生产IL-10的B细胞。RA患者的B细胞也产生促炎性细胞因子，关节中的PC产生TNF，这是RA 中涉及的关键细胞因子之一。重要的是，联合驻留的B细胞还产生RANKL（也称为TNFSF11），它在促进骨破坏中起到了积极作用。因此，由于BCDT而导致的细胞因子产生的“复位”可为患者带来临床益处。

表3 BCDT在其他自身免疫疾病中的应用

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其他在研究中的适应症也包括寻常性天疱疮，这是一种严重而罕见的自身免疫性疾病，会导致皮肤和粘膜上出现水泡，利妥昔单抗具有显著的疗效。同时，通过嵌合自身抗体受体的T细胞对B细胞进行清除也是可能的途径之一。

出品方：华医研究院

文章来源：Natere 综述

原文：B cell depletion therapies in autoimmune disease: advances and mechanistic insights. Nature Reviews.

原作者：Dennis S. W. Lee, Olga L. Rojas and Jennifer L. Gommerman

译者：张雅蓉

编者：李欣